개요
전세계적으로 인유두종바이러스(Human papillomavirus, 이하 HPV)는 생식기 감염을 일으키는 가장 흔한 원인 중의 하나이다. HPV 감염 유병률과 발생률에 대한 모든 연구에서 대부분 HPV 감염의 위험요인으로 성행위가 일관되게 보고되었고, 1970년대 초부터 자궁경부 상피내병변(cervical intraepithelial lesion)이 HPV가 일으키는 생식기 사마귀(genital warts)와 세포학적, 조직학적으로 상당히 유사하다는 것을 발견하면서부터 자궁경부암 발암기전의 이론에 획기적인 변화를 가져오게 되었다.
현재까지 사용승인을 취득한 HPV 예방 백신에는 Merck사의 4가 백신(가다실, Gardasil)과 GSK사의 2가 백신(서바릭스, Cervarix) 등 두 종류가 있다. 2가 백신왁 자궁경부암의 70%의 원인으로 지목되는 HPV 16, 18에 대한 예방 백신이며, 4가 백신은 이 두 가지 형 이외에도 생식기 사마귀의 90%의 원인이 되는 HPV 6, 11에 대한 예방이 가능하다.
인유두종바이러스(Human Papillomavirus)
가. HPV의 구조
HPV는 상피세포에 감염을 일으키는 이중 나선상 DNA 바이러스로, 직경이 55 nm인 20면체의 외각을 가지며 이 속에 약 7,900개의 염기쌍(base pair)으로 이루어진 원형의 DNA를 포함하고 있다. 나. HPV의 종류 HPV 유전형(genotype)은 캡시드 단백질 L1(major capsid protein L1)의 유전자 염기서열(genetic
sequence)에 따라 분류된다. 현재까지 100여 종 이상에 달하는 유전형의 염기서열이 밝혀졌으며 이들 중 40여 종이 성접촉에 의해 감염을 일으킨다. HPV는 조직친화성에 따라 크게 피부친화형과 점막친화형으로 나뉜다. 또한 역학적 연관성에 따라 주로 암을 유발하는 고위험군과 양성 병변을 유발하는 저위험군으로 나뉜다. 대표적인 고위험군으로는 HPV 16과 18이 있으며, 그 외 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69, 73, 82 등이 있다. 고위험군 HPV 감염과 관련 있는 암으로는 자궁경부암 질암 외음부암 음경암 항문암 , 구강암, 구인두암 등이 있다. 저위험군으로는 HPV 6, 11이 대표적인데, 저위험군 HPV 감염과 관련있는 질환으로는 생식기 사마귀와 재발성 호흡기 유두종(recurrent respiratory papillomatosis, 이하 RRP) 등이 있다(그림 22-2).
발병기전
가. HPV의 전파경로
1) HPV 감염의 전파
HPV 감염은 성접촉 시에 바이러스가 외음부 상피 표면에 존재하는 미세한 열상을 통해 침입하여 이루어진다. 침입한 바이러스가 기저세포(basal cell)에 감염을 일으키게 되면 기저세포 하나당 50～100개의 바이러스 copy를 만들며, 상피세포 분열시 세포 내의 바이러스 DNA도 분리되어 다시 한 세포당 같은 수의 copy를 유지한다. 이런 과정으로 증식된 바이러스는 기저세포의 분화가 완료되어 상피의 표면에 도달한 후 탈락될 때에 전파를 일으키게 된다. 그러나 HPV에 감염된 자궁경부 상피내 종양(Cervical Intraepithelial Neoplasia, 이하 CIN)환자의 10～20%만 침윤암으로 진행하는 사실에서 암 발생에 다른 공인자(cofactor)가 작용하는 것으로 추정된다. 공인자로는 외부 요인(흡연, 피임약), 개개인의 유전적 감수성 등이 있을 수 있다.
2) HPV의 면역학
일반적으로 바이러스 감염이 되면 우선 선천면역(innate immunity) 반응이 작용하여 바이러스 및 감염된 세포가 파괴되지만 HPV의 경우에는 이러한 면역반응을 피해간다. 즉, 처음 감염된 기저세포에 존재하는 HPV 입자는 감염된 세포의 파괴를 유도할 정도로 충분한 면역반응을 일으키지 못한다. 감염된 기저세포에서 상피세포의 바깥층(superficial layer)까지 세포분화가 일어나야 바이러스의 항원성 캡시드 단백질(antigenic capsid proteins)이 발현된다. 즉, 오직 HPV에 감염된 상피세포 중 바깥층의 각질세포(superficial keratinocyte)에 표출되는 HPV 항원을 대식세포(macrophage)나 단핵구(monocyte)가 인식하여 면역반응이 일어나게 된다. 한편, HPV 감염 이후 초기 단백, 특히 E6와 E7의 전사가 선천면역반응에 대항하여 작동하게 되고, HPV에 감염된 세포는 활성화되지 않은 자연살해세포(Natural Killer cell, NK cell)에는 저항을 보이며 오직 사이토카인(cytokine)에 의해 활성화된 자연살해세포와 대식세포에 의해 파괴된다. 또한 HPV는 너무 적은 양의 항원분비로 인하여 인체가 HPV 감염을 인지하지 못하기 때문에 면역반응을 유도하지 못하기도 한다. 이렇게 면역반응을 피해가는 HPV의 능력으로 인해 HPV가 세포 속에 오래 존재할 수 있고, 면역체계에 의해 제거되는 시간이 오래 걸리는 것을 알 수 있다. 이러한 HPV 감염에 따른 선천면역반응은 감염 후 즉시 일어나는 반면, 고위험군 HPV에 대한 항체의 혈청전환(seroconversion)은 약 6개월에서 1년이 걸리며 형성된 항체는 약 10～15년 동안 안정적으로 유지된다.
현재 백신의 면역원성은 HPV L1 단백질에 대한 IgG 항체를 측정하는 유형 특이적 면역측정법 (type-specific immunoassay)을 사용하여 평가한다. 4가 백신의 면역원성에 대한 연구에서 3회 접종 1개월 후 백신에 포함된 네 가지 HPV에 대해 피접종자의 99.5%에서 항체양전률을 보였으며 백신 접종 후 항체역가는 자연감염에 의한 항체역가보다 높았다. 또한 2가 백신의 면역원성에 대한 연구에서도 3회 접종 1개월 후 백신에 포함된 두 가지 HPV에 대해 피접종자의 99%이상에서 항체양전률을 보였다. 그러나 HPV 감염에 대한 면역과 혈청학적 관련성 및 방어에 필요한 최소 항체역가가 아직 밝혀지지 않아 이에 대한 백신 접종 코호트 연구의 추적이 필요하다.
나. HPV의 발암기전
HPV DNA 유전자는 상피세포 분화단계의 발현시기에 따라 초기유전자(E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7)와 후기유전자(L1, L2)로 분류된다. 초기유전자 중 E6와 E7은 암화과정(carcinogenesis)과 직접 관련되어 있어 HPV의 종양 유전자로 간주된다. E6는 종양 억제 단백질인 p53 기능을 억제하여 세포 분열주기 조정기능을 교란시킴으로써 종양이 유발되는 것으로 알려져 있으며, E7은 형질전환 기능을 가지고 있고 pRb의 기능을 억제하여 세포의 DNA 생성을 촉진하고 세포 분열주기 조절기능을 교란시키는 것으로 알려져 있다.
HPV는 상피의 상처를 통하여 기저상피세포(basal epithelial cell)에 침입한 후 숙주세포의 DNA 복제기전을 이용하여 서서히 복제를 시작하게 된다. 감염된 기저세포가 분화하여 상층부로 이동함에 따라 DNA의 복제가 본격적으로 시작되고 L1, L2의 유전자가 발현되면서 바이러스가 만들어지며 퍼지게 된다.
임상양상
HPV 감염은 대부분 증상이 없고 자연적으로 소멸되지만, 지속적인 HPV 감염은 자궁경부 전암병변(precancerous lesion; epithelial atypia; CIN), 자궁경부암, 항문 및 생식기의 사마귀와 호흡기에 생기는 유두종 등의 다양한 임상질환을 일으킨다.
1) 자궁경부암과 자궁경부 전암병변
HPV는 자궁경부암의 필수적 원인이지만 충분한 원인은 아니다. HPV 감염은 대개가 무증상이지만 지속적인 HPV 감염에 의하여 자궁경부의 세포변화를 동반하게 된다. CIN은 CIN1의 저등급 병변 및 CIN2, CIN3의 고등급 병변으로 구분된다. 이들 병변을 치료없이 관찰하는 경우, 병변의 자연퇴행이나 진행정도는 매우 다르다. CIN1의 경우 자연퇴행이 60% 정도이며 암으로의 진행은 1%로 드물다. 그러나 CIN2, CIN3 병변은 자연퇴행이 30～40%로 낮으며 치료하지 않을 경우 자궁경부암 등으로의 진행이 CIN2는 5%, CIN3는 12% 이상으로 높다.
2) 질암과 외음부암 및 질과 외음부의 전암병변
HPV는 외음부암과 질암 및 외음부, 질상피내종양과 관련이 있다. 그러나 자궁경부암과 달리 모든 외음부암이나 질암이 HPV와 관련이 있는 것은 아니다. 이러한 질암과 외음부암의 자연사는 완전히 알려져 있지는 않으며 아직까지 일반적인 선별검사는 제시되어 있지 않다. 대부분의 질암과 중증 질상피내종양은 HPV에 양성이다. 이 경우 HPV 16이 가장 흔한 유형이며 질상피내종양이나 질암을 가진 여성의 1/3 정도는 자궁경부암을 포함한 생식기암 혹은 항문생식기암을 앓았던 과거력을 가지고 있다. 최근의 보고에 의하면 HPV 16 또는 18이 외음부 상피내종양 2, 3 병변의 76%, 외음부암 조직의 42%에서 발견되었다.
3) 항문암
HPV는 항문편평상피암의 90% 정도에서 관련이 있다. 항문상피내종양(Anal Intraepithelial Neoplasia)은 항문편평상피암의 전암병변으로 알려져 있으며, 이러한 전암병변의 자연사는 CIN의 경우보다 덜 명확하다. 미국에서 최근 30년간 항문암의 빈도가 증가되었으며, 특히 남성에서 빈도가 증가되었다. 항문암의 위험도가 높은 여성은 자궁경부암과 외음부암, 자궁경부 고위험병변의 병력을 가진 여성들이다.
4) 생식기 사마귀
모든 생식기 및 항문사마귀는 HPV에 의해 야기되며, 90% 이상이 HPV 6, 11과 관련이 있다. HPV 6 또는 11의 감염에서 새로운 생식기 사마귀의 발생에는 약 2～3개월이 걸린다. 그러나, HPV 6, 11에 감염된 모든 여성에서 생식기 사마귀가 생기지는 않는다. 생식기 사마귀는 치료될 수 있으며, 20～30%는 자연퇴행이 일어난다. 이러한 생식기 사마귀는 치료를 하였거나 자연퇴행한 경우와 관계없이 재발률이 30% 이상이다.
5) 재발성 호흡기 유두종
저위험군 HPV, 특히 6, 11은 드물게 재발성 호흡기 유두종을 일으키는데 이 질환은 상기도, 특히 후두에 생기는 사마귀의 일종이다. 발병연령에 따라 청소년기-발생(juvenile-onset) 재발성 호흡기 유두종과 성인기-발생(adult-onset) 재발성 호흡기 유두종이 있다. 청소년기-발생 재발성 호흡기 유두종은 일반적으로 18세 이전에 발생하며, 중앙연령(median age)은 4세이고, 분만전․후 임신부로부터의 주산기감염이 원인이 된다.
*** 질병관리본부 자료 '예방접종 대상 감염병의 역학과 관리, 제4판 수정판, 2013년 자료를 참고하였습니다.
