로타텍 액
[경구용 약독화 로타생바이러스백신(사람-소 재배열)]

 

<원료약품 및 분량>
1튜브 (2 mL) 중
주성분:   약독 G1 재배열 로타생바이러스(별규)    ---------2.2X106 IU 이상
              (바이러스주: 사람 WI79-소 WC3 재배열, 세포주: Vero)
             약독 G2 재배열 로타생바이러스(별규)    ---------2.8X106 IU 이상
              (바이러스주: 사람 SC2-소 WC3 재배열, 세포주: Vero)
             약독 G3 재배열 로타생바이러스(별규)     ---------2.2X106 IU 이상
              (바이러스주: 사람 WI78-소 WC3 재배열, 세포주: Vero)
             약독 G4 재배열 로타생바이러스(별규)     ---------2.0X106 IU 이상
              (바이러스주: 사람 BrB-소 WC3 재배열, 세포주: Vero)
            약독 P1A[8] 재배열 로타생바이러스(별규) --------2.3X106 IU 이상
              (바이러스주: 사람 WI79-소 WC3 재배열, 세포주: Vero)
첨가제(안정제):  백당    -------------------1080 mg
            구연산나트륨이수화물  ---------------------127 mg
            인산이수소나트륨일수화물  --------------------29.8 mg
            폴리소르베이트80      ------------0.17~0.86 mg
기타 첨가제:  수산화나트륨     --------------------2.75 mg
            로타바이러스희석액  -------------------------적량
용제:  정제수   -------------------------적량

 

<성상>
반투명한 플라스틱 튜브에 든 미황색 또는 분홍빛을 띠는 미황색의 투명한 액상제제

<효능·효과>
영아에서 G1, G2, G3, G4, G9P1A[8] 혈청형 로타바이러스에 의한 위장관염 예방

<용법·용량>
경구투여용으로만 사용하고 주사용으로 사용하지 말 것.
이 백신은 매 회차에 1튜브(2ml) 전량을 경구투여하고, 3차에 걸쳐 투여한다.
1차 투여는 생후 6~12주에 하고, 이 후 각 투여간 4주 내지 10주의 간격을 두고 추가 투여한다. 3차 투여는 생후 32주를 넘어서는 안 된다.
이 백신 투여 전후에 영아의 음식 또는 음료(모유포함) 섭취에 있어 특별한 제한은 없다.

<투여방법>

1. 파우치포장을 찢어 백신이 들어있는 튜브를 꺼낸다.
2. 튜브의 뚜껑을 위로가게 하고 뚜껑을 가볍게 쳐서 액체가 아래로 모이게 한다.
3. 다음 두 단계로 백신튜브의 뚜껑을 연다.
1) 뚜껑을 더 이상 돌아가지 않을 때까지 시계방향으로 돌려 튜브안쪽에 구멍을 뚫는다.
2) 뚜껑을 반시계방향으로 돌리면서 연다.
4. 영아의 구강내에 안쪽볼을 향해 백신용액을 부드럽게 짜서 전량을 투여한다 (잔량이 튜브끝부분에 남아있을 수 있다).
사용한 빈 튜브나 뚜껑은 폐기물관리법 및 동법 시행령에 따라 감염성폐기물로 별도 분리해서 폐기한다.

<사용상의 주의사항>

1. 다음 영아에게는 투여하지 말 것
1) 이 백신의 성분에 대해 과민반응의 기왕력이 있는 영아.
2) 이 백신 투여 후 과민반응이 의심되는 영아에게는 추가적인 투여를 실시해서는 안 된다.
3) 선천성 복부 질환, 복부 수술, 장중첩증의 병력을 가진 영아
4) 급성 위장관 질환, 만성 설사로 성장지연이 있는 영아
5) 면역 결핍이 있거나, 의심되는 영아
6) 중증혼합면역결핍증(SCID)이 있는 영아. 시판 후 중증혼합면역결핍증 영아에게 백신바이러스 관련 위장관염이 보고되었다.

2. 이상반응
총 71,725명(백신군: 36,165명, 위약군: 35,560명)의 영아를 대상으로 3개의 위약대조 임상 시험을 실시하였다.
투여 후 7일, 14일, 42일에 장중첩증 및 기타 중대한 이상반응을 부모/보호자를 통해 확인하였다. 인종 분포는 다음과 같았다. 백인 (양군 모두 69%); 히스패닉-아메리칸 (양군 모두 14%); 흑인 (양군 모두 8%); 다인종 (양군 모두 5%); 아시안 (양군 모두 2%); 아메리칸 인디안 (백신군: 2%, 위약군: 1%), 기타 (양군 모두 1% 미만). 양군 모두에서 성별 분포는 남아 51%, 여아 49% 이었다.
임상시험은 일상진료상황과 같은 환경에서 수행되지 않으므로 아래 기술된 이상반응 보고율은 일상진료 상황에서 나타나는 것과 다를 수 있다.
1) 중대한 이상반응
이 백신의 3상 임상시험에서 투여 후 42일 내에 나타난 중대한 이상반응은 백신군에서는 2.4%, 위약군에서는 2.6%로 나타났다. 백신군에서 빈번하게 보고된 중대한 이상반응을 위약과 함께 아래 기술하였다.
세기관지염 (백신군: 0.6%, 위약군 0.7%),
위장관염 (백신군: 0.2%, 위약군 0.3%),
폐렴 (백신군: 0.2%, 위약군 0.2%),
발열 (백신군: 0.1%, 위약군 0.1%),
요로감염 (백신군: 0.1%, 위약군 0.1%).
2) 사망
임상시험에서 사망한 피험자는 52명이었다 (백신군: 25명, 위약군: 27명). 가장 많이 보고된 사망 원인은 영아돌연사증후군으로 백신군에서 8건, 위약군에서 9건이 보고되었다.
3) 장중첩증
REST (Rotavirus Efficacy and Safety Trial; 백신군: 34,837명, 위약군: 34,788명) 임상시험에서 매 투여 후 7일, 14일, 42일 및 1차 투여 후 1년간 매6주마다 장중첩증일 가능성이 있는 경우를 능동적 조사를 통해 모니터링하였다.
매 투여 후 42일 이내에 발생하는 장중첩증 건수 (1차 안전성 결과변수)를 확인한 결과 백신군에서 6건, 위약군에서 5건이 발생하였다 (표1. 참조). 이 결과는 백신이 위약에 비해 장중첩증의 위험을 증가한다는 사실을 나타내지 않는다.

[표1. REST 임상시험에서 백신군과 위약군 간의 확증된 장중첩증 건수 비교]

	백신군 (n=34,837)	위약군 (n=34,788)
매 투여 후 42일 이내에 확인된 장중첩증 사례	6	5
상대위험도 (95% 신뢰구간)†	1.6 (0.4, 6.4)
1차 투여 후 365일 이내에확인된 장중첩증 사례	13	15
상대위험도 (95% 신뢰구간)	0.9 (0.4, 1.9)

 

†REST 임상시험에서 채택한 집단 축차설계법의 중단기준에 따른 상대위험도와 95% 신뢰구간

백신군에서 1차 투여 후 42일 이내에 장중첩증이 발생한 사례는 없었다. 이 기간은 레서스 로타바이러스 기반 백신의 경우 발생 위험율이 높았던 기간이다 (표2. 참조).

[표2. REST 임상시험에서 투여 차수 및 추적기간에 따른 장중첩증 건수 비교]

	1차 투여		2차 투여		3차 투여		모든 투여
추적기간 (일)	백신	위약	백신	위약	백신	위약	백신	위약
1-7	0	0	1	0	0	0	1	0
1-14	0	0	1	0	0	1	1	1
1-21	0	0	3	0	0	1	3	1
1-42	0	1	4	1	2	2	6	5

 

장중첩증이 나타났던 영아는 모두 후유증 없이 회복되었으나 3차 투여 후 98일째 장중첩증이 나타났던 생후 9개월 남아는 수술 후 패혈증으로 사망하였다. 1상과 2상 임상시험에서 2,470명이 이 백신을 투여 받았는데 이 중 1명 (생후 7개월 남아)에서 장중첩증이 나타났다 (위약군: 716명).
4) 혈변 배설
이상반응으로서 보고된 혈변 배설은 매 투여 후 42일 이내에 백신군에서 0.6% (39/6,130), 위약군에서 0.6% (34/5,560) 발생하였다. 중대한 이상반응으로서 보고된 혈변 배설은 매 투여 후 42일 이내에 백신군에서 0.1% 미만 (4/36,150), 위약군에서 0.1% 미만 (7/35,536)으로 발생하였다.
5) 발작
표3에 이 백신의 3상 임상시험에서 보고된 발작 예수를 투여군별, 추적기간 별로 기술하였다.

[표3. 이 백신의 3상 임상시험에서 모든 투여 차수에 대해 추적기간에 따른 발작 건수 비교]

추적기간 (일)	1-7	1-14	1-42
백신군	10	15	33
위약군	5	8	24

중대한 이상반응으로 보고된 발작율은 백신군 0.1% 미만 (27/36,150), 위약군 0.1% 미만 (18/35,536)으로 통계적으로 유의하지 않았다. 10건의 열성발작이 중대한 이상반응으로 보고되었는데 백신군에서 5건, 위약군에서 5건이 나타났다.
6) 가와사키병
이 백신의 3상 임상시험에서 백신을 투여한 후 42일 이내에 백신투여군의 0.1% 미만 (5/36,150), 위약투여군의 0.1% 미만 (1/35,536)에서 가와사키병이 보고되었다 (통계적으로 유의하지 않음).
7) 빈번히 보고된 이상반응
① 임상시험계획서에 명시된 이상반응
REST와 007 및 009 임상시험 참여자를 포함하여 11,711명의 영아(이 중 6,138명이 백신을 투여받았다)를 상대로 상세한 안전성 정보가 수집되었다 [상세 안전성 코호트 (Detailed Safety Cohort)].
부모/보호자들로 하여금 매 투여 후 1주일 동안 매일 영아의 체온을 비롯한 모든 설사, 구토 증상을 백신투여카드에 기록하도록 하였다. 표 4는 이러한 이상반응과 보챔(irritability)에 대한 빈도를 정리한 것이다.

[표4. 1차, 2차 및 3차 투여 후 1주일 내에 발생한 임상시험계획서에 명시한 이상반응 (상세 안전성 코호트)] 4/12 페이지

이상반응	1차 투여		2차 투여		3차 투여
체온 상승*	n=5,616 17.1%	n=5,077 16.2%	n=5,215 20.0%	n=4,725 19.4%	n=4,865 18.2%	n=4,382 17.6%
구토 설사 보챔	n=6,130 6.7% 10.4% 7.1%	n=5,560 5.4% 9.1% 7.1%	n=5,703 5.0% 8.6% 6.0%	n=5,173 4.4% 6.4% 6.5%	n=5,496 3.6% 6.1% 4.3%	n=4,989 3.2% 5.4% 4.5%

* 귀 또는 구강 온도를 잰 경우 1°F(약 0.6°C)를 더하고 겨드랑이 온도를 잰 경우 2°F(약 1.2°C)를 더해서 직장체온과 동등하게 보정하였을 때 38.1°C이상인 경우 체온 상승으로 정의하였다.
② 기타 이상반응
이외에도 11,711명 영아의 부모/보호자에게 매 투여후 42일 동안의 다른 이상반응도 기록하도록 하였다.
발열은 백신군 (N=6,138)과 위약군 (N=5,573)이 유사한 비율로 나타났다 (백신군: 42.6%, 위약군: 42.8%). 매 투여 후 42일 이내에 통계적으로 유의하게 위약군보다 높게 나타난 이상반응 (예. 양측성 p값이 0.05 미만)은 표5에 나타내었다.

[표5. 매 투여 후 42일 이내에 백신군에서 통계적으로 유의하게 위약군보다 높게 나타난 이상반응]

이상반응	백신군 N=6,138	위약군 N=5,573
	n (%)	n (%)
설사	1,479 (24.1%)	1,186 (21.3%)
구토	929 (15.2%)	758 (13.6%)
중이염	887 (14.5%)	724 (13.0%)
비인두염	422 (6.9%)	325 (5.8%)
기관지경련	66 (1.1%)	40 (0.7%)

8) 다른 백신과 접종시 안전성
임상시험에서 기타 기허가 백신의 투여가 가능하였다. 헤모필루스 인플루엔자 b형 접합백신 (Hib), B형간염 백신, 디프테리아, 파상풍 톡소이드 및 백일해 백신 (DTaP), 불활화 소아마비 백신(IPV), 폐렴구균 접합백신, 6가 백신을 포함하여 기지정된 허가 백신을 이 백신과 병용하였을 때의 안전성이 3상, 위약대조 3개 연구에서 평가되었다. 이후 임상시험에서 경구용 소아마비 백신, 뇌수막구균(meningococcal group C conjugate) 백신, 6가 백신과 이 백신을 병용했을 때 안전성과 면역원성이 평가되었다. 모든 임상시험에서 병용접종했을 때 내약성이 우수하였으며, 이상반응의 빈도는 대조군과 전반적으로 유사하였다.
9) 조산아에서의 안전성
REST임상시험에서 2,070명의 조산아 (임신주수: 25주에서 36주, 중앙값 34주)에게 태어난 날로부터의 주수에 따라 백신 또는 위약이 투여되었다. 모든 조산아에 대해 중대한 이상반응 유무를 추적 조사하였으며 이 중 308명의 소그룹에 대해서는 모든 이상반응을 모니터링 하였다. 임상시험 중 4명이 사망하였으며 이 중 2명은 백신군 (영아돌연사증후군 1명, 교통사고 1명), 2명은 위약군 (영아돌연사증후군 1명, 원인불명 1명)이었다.

장중첩증 보고례는 없었다. 중대한 이상반응은 백신군에서 5.5%, 위약군에서 5.8%로 나타났으며 가장 흔히 보고된 중대한 이상반응은 세기관지염으로 백신군에서 1.4%, 위약군에서 2.0% 나타났다. 부모/보호자들로 하여금 매 투여 후 1주일 동안 매일 영아의 체온을 비롯한 모든 설사, 구토 증상을 백신투여카드에 기록하도록 하였다. 표 6은 매 투여 후 1주일 이내에 나타난 이들 이상반응과 보챔(irritability)의 빈도를 정리한 것이다.

[표6. 조산아에게 1차, 2차 및 3차 투여 후 1주일 내에 발생한 임상시험계획서에 명시한 이상반응]

	1차 투여		2차 투여		3차 투여
이상반응	백신	위약	백신	위약	백신	위약
체온 상승*	n=127 18.1%	n=133 17.3%	n=124 25.0%	n=121 28.1%	n=115 14.8%	n=108 20.4%
구토 설사 보챔	n=154 5.8% 6.5% 3.9%	n=154 7.8% 5.8% 5.2%	n=137 2.9% 7.3% 2.9%	n=137 2.2% 7.3% 4.4%	n=135 4.4% 3.7% 8.1%	n=129 4.7% 3.9% 5.4%

* 귀 또는 구강 온도를 잰 경우 1°F(약 0.6°C)를 더하고 겨드랑이 온도를 잰 경우 2°F(약 1.2°C)를 더해서 직장체온과 동등하게 보정하였을 때 38.1°C이상인 경우 체온 상승으로 정의하였다.
10) 시판 후 보고
시판 후 다음과 같은 이상반응이 보고되었다. 이와 같은 이상반응 보고는 자발적으로 이루어지며 접종된 백신의 개수가 알려져 있지 않으므로 발생빈도를 확실하게 예측하거나 백신과 이상반응의 상관관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
시판 후 조사에서 이 백신을 접종 받은 영아에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.
-
위장관계: 장중첩증(사망 포함), 혈변 배설, 중증혼합면역결핍증 영아에게 백신바이러스 관련 위장관염
-
피부 및 피하조직 이상: 두드러기
11) 시판 후 안전성 감시 관찰 연구
대규모 의료청구(Medical claims) 데이터베이스를 이용한 전향적 시판 후 관찰 연구에서 이 백신을 1회 이상 투여 받은 85,150명의 영아를 대상으로, 백신 접종 후 30일 내에 장중첩증이나 가와사키병의 위험 때문에 응급실에 가거나 입원한 경우를 분석하였다. 진단을 확인하기 위해 의료기록이 검토되었고, 모든 응급실 방문 및 입원의 자동 기록 데이터베이스를 전자검색함으로써 전반적인 안전성을 모니터링하였다. 이 연구에는 독립적인 외부 안전성 모니터링 위원회가 참여하였다.
백신 투여 후 0일에서 30일의 추적기간 동안, 예상한 발병율(background rate)에 비해 장중첩증이나 가와사키병의 발병율에 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 또한, 이 백신을 투여받은 영아 (85,150명)에서 17,433사람-년(person-years)의 추적 조사와, DTaP를 투여받고 이 백신은 투여받지 않은 평행 대조군의 영아 (62,617명)에서 12,339사람-년의 추적 조사를 비교할때 0일에서
30일의 추적기간 동안 이상반응의 위험은 통계적으로 유의하게 증가하지 않았다. DTaP를 접종한 평행대조군 중에서 장중첩증 5건이 확인되었고, 이 백신을 접종한 영아에서는 6건이 확인되었다 (상대위험 = 0.8, 95% 신뢰구간: 0.22-3.52). 이 백신을 접종한 영아에서 가와사키병이 의료기록상으로 확인된 사례가 1건 있었고, DTaP 평행 대조군에서 가와사키병이 의료기록상으로 확인된 사례가 1건 있었다 (상대위험 = 0.7, 95% 신뢰구간: 0.01-55.56). 전반적인 안전성 분석에서 안전성 모니터링 위원회가 특별히 안전성과 관련해 제기한 내용은 없었다.

이상반응보고
부모나 보호자가 모든 이상반응에 대해 의료 관계자에게 보고하도록 주지시켜야 한다.

3. 일반적 주의
1) 일반적 사항
(1) 의료 관계자는 이 백신을 투여하기 전에 백신 투여 대상 영아의 현재의 건강상태 및
이전 백신 접종력 (이 백신 또는 다른 로타바이러스 백신 접종 시 반응 포함)을 확인해야 한다.
(2) 열성질환의 경우 이 백신의 투여를 연기할 수 있다. 단, 의사가 백신투여를 보류하는 것이 더 큰 위험을 초래한다고 판단한 경우는 예외이다. 경미한 발열 (<38.1℃) 및 경증의 상기도 감염은 이 백신 투여의 금기사항이 아니다.
(3) 1회 또는 2회의 투여가 어느 정도의 예방효과를 가져오는지에 대한 연구는 이루어진바 없다. 대규모의 임상시험 자료의 이후 추가분석에 의하면, 백신 1차 투여 14일 후부터 3차에 걸친 접종기간 동안 로타바이러스 위장관염으로 인한 입원 및 응급실 방문을 예방한다. (10. 기타 항 참조)
(4) 다른 백신과 마찬가지로, 이 백신이 모든 투여자에서 완전한 예방효과를 보이지 않을 수도 있다.
(5) 로타바이러스에 노출된 이후 이 백신의 예방효과에 대한 임상시험결과는 없다.
(6) 의료 관계자는 백신 투여 시 마다 부모나 보호자에게 백신에 대해 필요한 정보를 제공하여야 한다. 의료 관계자는 부모나 보호자에게 백신투여와 관련된 유익성과 위험성을 알려야 하며, 권장 접종 스케줄을 모두 마치는 것의 중요성에 대해서도 알려주어야 한다.
2) 장중첩증
이전에 허가된 바 있는 레서스 로타바이러스 기반 백신은 장중첩증 발생 위험 증가가 관찰되었다. REST 임상시험 (n=69,625) 결과, 이 백신은 위약에 비해 장중첩증의 위험 증가가 나타나지 않았다 ('이상반응 항 참조').
시판후 조사에서 이 백신과 시간적 연관성이 있는 장중첩증이 보고되었다.
3) 면역결핍 환자
면역결핍 가능성이 있는 영아들에 대한 이 백신의 안전성 또는 유효성 과 관련된 임상시험결과는 없다.